壓力與剪應力分別應用於關節軟骨代謝之研究概況

三軍總醫院骨科部 吳家麟

人類關節軟骨的破壞是退化性關節炎的主要特徵，這一個與年齡息息相關的疾病，最後終將隨著每個人邁入晚年而不可避免的發生。如果能從了解關節軟骨所承受的機械力學與生物因子之間的相互關係，進而延緩退化性關節炎的發生或減緩它的進程，所有人類將因而受益。
股骨的軟骨骨化作用，最早發生於胚胎時期的第五週，隨後其組織的分化與組成即快速的發展；而第一次的隨意肌收縮發生於第七週左右，胎兒的肌肉收縮和其相關的骨骼運動，對於關節的發展扮演了很重要的角色，也引導著周圍軟骨和軟骨內的骨化過程，這些機械力在軟骨發展的基礎上已經創造了隨著時間與空間改變的應力和應變；由此可知這些局部的力學刺激，已經影響了細胞的生物特性，並對隨後組織的發展產生了很大的影響。
在過去的研究已經知道許多的基因表現受到局部機械力學環境的影響，擁有這些力學感應的基因群包括有細胞外間質蛋白質(ECM)：如collagens, proteoglycans, tenacins, COMP；調節細胞生長週期的生長蛋白(cyclins, Cdks)；Cytokines(IL-1, 4, 6)；生長因子(TGF-βs, BMPs, Ihh), MMPs﹔血管增生與抗血管增生因子(VEGFs, CTGF, angiopoetin2, METH-1, endostatin)等，而這些因子也將隨著研究的發展而日益增加。因此近來有些研究致力於機械力學與關節軟骨的相關性研究得知，間歇性的靜水壓力刺激(hydrostatic pressure)會增加正常軟骨的aggrecan和Type II collagen的基因表現以及誘使正常關節與退化性關節炎的軟骨細胞相關的蛋白質產生變化；靜水壓力刺激，也在培養出來的軟骨細胞上，產生拮抗bacterial lipopolysaccharide (LPS) 的作用，抑制其作用於間質蛋白質的表現。
對於應用剪應力(shear stress)於退化性關節炎的軟骨細胞，會增加發炎前導物質nitric oxide(NO)的表現與減少aggrecan和Type II collagen的表現，它亦會導致與apoptosis有關的細胞產生分子上的改變；然而靜水壓卻會增加間質細胞的表現；這些發現都可說明機械力學上的作用形式會影響到關節軟骨的代謝狀況。
目前利用靜水壓和剪應力應用於單獨人類關節軟骨細胞約可獲致下列四種結果：
一、 5至10MPa的間歇性靜水壓力可以增加aggrecan和Type II collagen的表現，而且髖關節軟骨於日常生活中所承受的力量亦落於此範圍中。
二、 靜水壓對於軟骨細胞的代謝上，具有抑制發炎前導物質如LPS的作用；放置軟骨細胞於LPS中會增加nitrite的量，然而應用靜水壓於LPS活化的軟骨細胞卻可減少nitrite的分泌量；LPS亦可增加iNOS的mRNA信號，但若給予間歇性靜水壓刺激，則可以減少被LPS誘使產生iNOS的mRNA。
三、 應用剪應力於退化性的關節軟骨細胞會減少軟骨間質蛋白質的表現，但間歇性的靜水壓卻會增加它們的表現。剪應力亦會增加NO的釋放，而NO會增加軟骨細胞的apoptosis，但NO的釋放卻會因為靜水壓的作用而減少。
四、 許多研究對軟骨細胞的基因體表現如轉錄、轉譯及後轉錄作用都很容易受到靜水壓的刺激而改變，但仍須進一步深入研究。

機械力學的壓力刺激用於改變軟骨細胞的代謝作用，在分子機轉上仍需進一步的研究，像是如何將力學的刺激訊號從細胞外間質傳送到細胞核中；目前假定軟骨細胞的細胞膜上有認知力學刺激的部位，但是對於該部位是接受靜水壓力或剪應力則尚未知悉；假如這個假設是成立的，則蛋白質產生的化學訊號、生長因子接受器、離子交換管道或細胞結構組成，都會有其相關性。
關節軟骨根據給予的力學刺激存在著多樣性的代謝變化，雖然正確的機轉仍然必須建立，但是藉由特定的力學刺激狀況來調節軟骨細胞的蛋白質作用，可行性仍然很高；因此藉由靜水壓力和剪應力的力學作用，來調節軟骨細胞的代謝狀況，對於利用組織工程來達到治療退化性關節炎仍是一個極有潛力的發展方向。